Si può morire di ENB?
Ed eccoci finalmente arrivati alla domanda cruciale: “si può morire di ENB?”
In altri termini, una prolungata ed intensa esposizione ai vapori di ENB, può produrre danni permanenti alla salute o persino la morte?
Vediamo.
Le informazioni disponibili sulla tossicità dell’ENB provengono sostanzialmente dalle fonti seguenti.
Un Documento OECD SIDS ufficiale che raccoglie tutte le informazioni del caso, comprese quelle sulla cancerogenicità, mutagenicità e teratogenicità.
Center for Disease Control and Prevention USA (in Inglese), che riporta lo studio dell’OSHA (vedi oltre)
Uno Studio della Union Carbide del 1997 (in Inglese), piuttosto completo ed interessante.
Un Documento dell’OSHA USA (in Inglese), ripreso dal CDC (vedi sopra)
Un Documento dello IUCLID (in inglese) che contiene alcune informazioni interessanti, tra cxui la soglia olfattiva.
Cosa dicono questi documenti? Riporto qui di seguito le sezioni di nostro interesse e le traduco (parzialmente).
Il documento OECD SIDS
Ethylidene norbornene (ENB) has a relatively low degree of acute toxicity in several species via oral (LD50: 2276-5071 mg/kg), dermal (LD50: >7168 mg/kg), and inhalation (LC50: 13.3-14.8 mg/L or 2717-3015 ppm) routes of administration. The substance is a mild irritant to skin and is a slight eye irritant to rabbits. There are no data available on skin sensitization. Repeated dose toxicity data include one 28-d oral (gavage) study and 3 subchronic inhalation studies up to 14-wk in duration. In the 28-d repeated oral dose study [TG 407], relative kidney weights were increased in rats of both sexes given 100 mg/kg/d. Histopathological examination revealed increased hyaline droplets in proximal tubular epithelium of the kidney, and hypertrophy of follicular epithelium, as well as a decrease in colloid or irregularly shaped follicles in the thyroids of males given 4 mg/kg/d or more ENB. Hypertrophy of thyroid follicular epithelium and a decrease in colloid were also observed in females given 100 mg/kg/d. The LOAEL of ENB in the 28-d repeated dose study was reported as 4 mg/kg/d for males, and the NOAEL was 20 mg/kg/d for females. Because the male rat kidney effects are consistent with alpha-2u-globulin nephropathy they are not relevant to humans. The mechanism producing thyroid effects in rats has little or no relevance to humans. Therefore, the oral NOAEL for systemic effects other than thyroid and kidney is 20 mg/kg/d, based on reduced body weight of females in the 100 mg/kg group. In inhalation exposure studies in rats, the major toxicity also appeared in the thyroid. For the most recent rat study, the NOAEL was reported to be 5 ppm based on thyroid effects. Other than the thyroid, no exposure related lesions were observed at concentrations up to 149 ppm. Because the increased relative liver weights were seen in both sexes at 149 ppm, the inhalation NOAEL based on effects other than thyroid is considered to be 25 ppm. ENB was not mutagenic with and without an exogenous metabolic activation system in bacteria and mammalian cells in vitro [OECD TG 471, 472, 473]. The chemical induced neither chromosomal aberrations nor sister chromatid exchanges in mammalian cells in culture. It also did not induce dominant lethal mutation in rats. There are two key studies that evaluated reproductive and developmental toxicity. One is an oral reproductive / developmental toxicity screening test [OECD TG 421], and the other is an inhalation development toxicity (teratogenicity) study. In the OECD TG 421study conducted in rats administered 0, 4, 20, and 100 mg/kg/day of ENB, a prolongation of the gestation period was noted in the 100 mg/kg/d group compared to controls but was within the normal historical range for the laboratory. The implantation and delivery indices were significantly lower in the 100 mg/kg/d group compared to controls. No other changes attributable to the compound were observed in any parameters including the mating index, the fertility index, the
gestation index, number of corpora lutea, parturition state and lactation behavior. The total number of births and number of live offspring on day 4 of lactation were decreased in the 100 mg/kg/d group. Among the pups, no other changes attributable to the compound were observed in parameters including the sex ratio, the live birth index, and the viability index on day 4, necropsy findings or external examination. Based on these findings, the oral NOAEL for reproductive/ developmental toxicity was 20 mg/kg/d. A teratogenicity study was conducted in rats exposed by inhalation to 0, 25, 100 and 354 ppm ENB (0, 123, 492, 1740 mg/m3) during days 6-15 of pregnancy. There was no
maternal mortality. Maternal body weights, body weight gain, and food consumption were reduced over the exposure period at 100 and 354 ppm, with partial or complete recovery post exposure. Increased relative liver weights were measured for the 100 and 354 ppm groups. There were no increases in the incidence of malformations or external and visceral variations. Three skeletal variants (bilobed 12th thoracic centrum, split 12th thoracic centrum, and poorly ossified second sternabra) were increased at 354 ppm, and one (bilobed 12th thoracic centrum) was increased at 100 ppm. Thus, fetotoxicity (skeletal variants) was seen in the 100 and 354 ppm group litters in the
presence of maternal toxicity. For both maternal and developmental toxicity, 25 ppm (123 mg/m3) was a NOAEL.
Traduzione (non alla lettera e solo dei tratti salienti):
…. l’ENB non è risultato mutagenico…
… Ci sono due studi chiave che valutano la tossicità a livello riproduttivo e di sviluppo embrionale. Il primo è un test di somministrazione orale ed il secondo è un test di sommistrazione per inalazione. In entrambi i casi non sono stati rilevati effetti particolari sul ciclo riproduttivo. Si è potuto notare un aumento delle malformazioni scheletriche solo nel caso dei test a 354 ppm e, in un solo caso, nel caso dei test a 100 ppm…
Lo Studio della Union Carbide
The acute toxicity and primary irritancy of the industrial chemicals 5-ethylidene-2-norbornene (ENB) and 5-vinyl-2-norbornene (VNB) were studied. They are of moderate acute peroral toxicity in the rat, with LD50 values for ENB of 2.54 (male) and 5.66 (female) ml kg(-1), and for VNB of 5.90 (male) and 11.9 (female) ml kg(-1). Percutaneous toxicity is slight in the rabbit by 24-h occluded contact, with no mortalities for ENB up to 8.0 ml kg(-1) and only one mortality (male) at 16.0 ml kg(-1) VNB. Dynamically generated saturated vapor atmosphere LT50 values for ENB in the rat were 75 (male) and 125 (female) min, and for VNB they were 28 (male) and 37 (female) min. The 4-h LC50 values for ENB were 2717 (male) and 3015 (female) ppm, and for VNB they were 2231 (male) and 2518 (female) ppm. Intravenously, the ENB LD50 ranged from 0.09 (male rabbit) to 0.11 ml kg(-1) (female); corresponding LD50 values for VNB were 0.10-0.05 mg kg(-1). Acute neurotoxic signs were seen by the intravenous and inhalation routes of exposure, including tremors, ataxia and convulsions; the latter were sufficient to cause vertebral column luxation or fracture, producing spinal cord compression and resultant hindlimb paralysis. Both ENB and VNB are moderately irritating to the skin (rabbit), causing erythema and edema, but not necrosis. Both materials cause slight conjunctival hyperemia and chemosis in rabbits, but not corneal injury.
(Ballantyne, Meyer, Klonne, 1997, Applied Toxicology Group, Union Carbide Corporation, Danbury, Connecticut 06817, USA.)
Traduzione (non alla lettera):
In questo lavoro, sono state studiate le caratteristiche di tossicità acuta e di aggressività chimica (irritancy) del 5-ethylidene-2-norbornene (ENB) e del 5-vinyl-2-norbornene (VNB). Si è scoperto che queste sostanze sono moderatamente tossiche per ingestione orale nei ratti:
LD50 per somministrazione orale di ENB in ratti maschi: 2,54 ml/kg
LD50 per somministrazione orale di ENB in ratti femmina: 5,66 ml/kg
[In altri termini, per avere una probabilità del 50% di riuscire ad accopare la suocera, che è una femmina, occorrerebbe fargliene bere 339 ml, cioè circa una lattina da birra di questo liquido caustico e nauseabondo.]
Nel coniglio, la tossicità (letalità) dell’ENB per iniezione sottocutanea è nulla fino a dosi di 8,0 ml/kg.
Se le cavie vengono mantenute prigioniere in un ambiente saturo del vapore di ENB, la loro sopravvivenza è come segue (LT50 è il tempo durante il quale muore il 50% delle cavie).
LT50 per inalazione di vapore saturo di ENB in ratti maschi: 75 minuti
LT50 per inalazione di vapore saturo di ENB in ratti femmina: 125 minuti
[In altri termini, se vi doveste trovare a cadere in una cisterna che contiene ENB ed i suoi vapori, ermeticamente chiusa, a 20°C di temperatura, potreste resistere circa un'ora ed un quarto prima di morire, se siete maschi, o circa due ore, se siete femmine.]
La tossicità per iniezione endovenosa è la seguente.
LD50 per somministrazione intravenosa di ENB in ratti maschi: 0,09 ml/kg
LD50 per somministrazione intravenosa di ENB in ratti femmina: 0,11 ml/kg
[In altri termini, per avere una probabilità del 50% di riuscire ad accopare la suocera, che è una femmina, occorrerebbe iniettargliene in vena 6.6 ml, cioè circa una cucchiaiata.]
Somministrato per via endovenosa, o attraverso una prolungata esposizione ai vapori, alla massima concentrazione possibile, l’ENB mostra caratteristiche neurotossiche e produce tremori, convulsioni di forte intensità, fino al punto da produrre lesioni scheletriche e muscolari all’animale.
L’ENB è risultato moderatamente irritante per la pelle, con la creazione di eritemi ed edemi ma non di necrosi. l’ENB è risultato irritante per gli occhi ma non in grado di produrre congiuntiviti o danni alla cornea.
Il Documento dell’OSHA
OSHA had no previous limit for ethylidene norbornene. The Agency proposed a ceiling limit of 5 ppm, based on the ACGIH recommendation, and is establishing this limit in the final rule. NIOSH (Ex. 8-47, Table N1) agreed with the selection of this limit. Ethylidene norbornene is a colorless liquid which reacts with oxygen.
In a range-finding study, five of six rats died following a 4-hour exposure to 4000 ppm 5-ethylidene-2-norbornene (Smyth, Carpenter, Weil et al. 1969/Ex. 1-442). Other studies of longer duration have reported that exposures to 237 ppm for seven hours per day, five days per week, for 88 days resulted in death for 21 of 24 rats. No deaths resulted from repeated exposures at 90 ppm, but renal lesions and enlarged livers were observed; liver lesions, testicular atrophy, and hydrothorax occurred only at the 237-ppm level (Kinkead, Pozzani, Geary, and Carpenter 1971/Ex. 1-606). Beagle dogs similarly exposed to 93 ppm for 89 days survived but exhibited such effects as testicular atrophy, hepatic lesions, and slight blood changes. Less pronounced effects were seen after exposures to 61 ppm, and no effects were seen at 22 ppm (Kinkead, Pozzani, Geary, and Carpenter 1971/Ex. 1-606).
Human volunteers exposed for 30 minutes to ethylidene norbornene concentrations of 11 ppm experienced eye and nose irritation; at 6 ppm, transient eye irritation occurred (ACGIH 1986/Ex. 1-3, p. 261). Other than the comments submitted by NIOSH, OSHA received no comments on its proposal to establish a ceiling limit of 5 ppm for ethylidene norbornene.
In the final rule, OSHA is establishing a 5-ppm ceiling for this substance. The Agency finds that this limit is necessary to minimize the risk of irritation that has been documented to occur in occupational exposures to concentrations as low as 6 ppm for 30-minute periods. OSHA has determined that the eye and nasal irritation associated with exposure to ethylidene norbornene constitute material impairments of health. The Agency concludes that this limit will reduce this risk substantially.
(OSHA comments from the January 19, 1989 Final Rule on Air Contaminants Project extracted from 54FR2332 et. seq.)
Traduzione (non alla lettera):
In uno studio, cinque di sei ratti usati come cavia sono morti dopo 4 ore di esposizione ad una concentrazione di 4000 ppm (parti per milione) di 5-ethylidene-2-norbornene in aria.
Un altro studio ha dimostrato che l’esposizione ad una concentrazione di 237 ppm di 5-ethylidene-2-norbornene per 7 ore al giorno, per 5 giorni la settimana, per 88 giorni provoca la morte di 21 cavie (ratti) su 24.
Nessun decesso delle cavie è stato notato con lo stesso esperimento condotto a concentrazioni di 90 ppm. In questo caso si sono notate lesioni renali e fegati ingrossati. Danni renali ed altri tipi di danni sono stati rilevati solo nel caso dell’eseprimento condotto a 237 ppm di concentrazione.
Dei volontari umani esposti a concentrazioni di 11 ppm hanno mostrato segni di irritazione agli occhi ed al naso. Questi effetti sono solo transitori a concentrazioni di 6 ppm.
L’attuale limite di legge per la concentrazione dei vapori di ENB nell’ambiente di lavoro (il documento si riferisce agli USA, ma è così anche in EU ed in Italia) è di 5 ppm.
Il Documento dell’IUCLID
ENB is manufactured and used in closed systems. It has a strong distinctive odour with a low olfactory threshold (circa 0.01ppm) and so any break of containment leading to exposure should be readily detected.
(IUCLID datasheet 16219753 pagina 3/64)
Traduzione (non alla lettera):
L’ENB viene prodotto, trasportato e conservato (per ragioni tecniche) in ambienti chiusi (reattori, cisterne, etc.) Ha un forte odore caratteristico, percebibile a concentrazioni dell’ordine di 0,01 ppm (10 ppb) per cui qualunque perdita dovrebbe essere facilmente e prontamente rilevata.
La risposta
La risposta alla nostra domanda “si può morire di ENB?” è quindi si. In alcuni test condotti su animali è stato dimostrato che l’ENB, sotto forma di vapori molto concentrati, può arrivare ad uccidere in modo sistematico le sfortunate cavie.
